| 与圣安东尼奥乳腺癌会议仅间隔一年,乳腺癌内分泌治疗在基础和临床研究方面又取得了丰硕成果。本届会议对此进行了较为系统和全面的总结,现综述如下。
近年来,AI已迅速成为绝经后乳腺癌内分泌治疗的标准之一。尽管AI具有较高的反应性,但许多患者在治疗一定时间后,还是可以对一线AI产生耐药,最终导致疾病进展。氟维司群可选择性下调雌激素受体,通过肌注给药的方式(500 mg,d1,继之以250 mg,q2w)可快速达到治疗所需的血药浓度。依西美坦为类固醇类AI,可永久灭活体内的芳香化酶。
美国Gradishar报告了EFECT试验的初期结果。该Ⅲ期临床试验在一线非类固醇类AI治疗失败的绝经后进展期乳腺癌患者中,比较了氟维司群与依西美坦作为二线治疗的效果。结果显示,氟维司群组(288例)与依西美坦组(299例)在至疾病进展时间、总反应率、临床获益率和不良反应方面,均无显著性差异。这表明,氟维司群可作为一线非类固醇类AI治疗失败后绝经后进展期乳腺癌患者的治疗选择之一。
雌激素相关基因mRNA表达水平,可能有助于预测患者对AI治疗的反应性
目前,临床尚无能够准确预测AI治疗反应性的指标。美国Bulun等以116例AI治疗失败后乳腺癌患者为研究对象,对其原发肿瘤的雌激素受体α(ERα)、孕激素受体(PR)和6种雌激素相关基因的mRNA表达水平进行了检测。
结果显示,ERα mRNA和PR mRNA表达水平预测AI反应性的敏感性较高,但特异性仅分别为22%和31%;在PR阴性患者中,雌激素相关基因mRNA表达水平预测AI反应性的特异性较高(ERα mRNA为65%,而ERα mRNA联合BRCA1 mRNA为100%)。由此可见,对于PR阴性患者,联合检测ERα mRNA和BRCA1 mRNA表达水平,可能有助于较好地预测AI治疗反应性,从而避免AI治疗的盲目性。
NSABP B-33试验表明,先予他莫昔芬(TAM)治疗5年,再予依西美坦治疗5年,可显著改善乳腺癌患者的无复发生存率
美国Mamounas报告了NSABP B-33试验的结果。该试验将1598例TAM治疗≥5年的T1~3N0~1M0期绝经后乳腺癌患者随机分成两组,分别给予依西美坦或安慰剂治疗2年。在该试验进行期间,由于MA.17试验结果显示,来曲唑可显著改善已接受TAM治疗5年的绝经后乳腺癌患者的无病生存率,因此NSABP B-33试验中止了随机双盲,并将依西美坦的治疗时间延长至5年。
该试验最终对1577例患者进行了分析。结果显示,中位随访30个月,依西美坦组和安慰剂组的无病生存率分别为91%和89%(P=0.07),无复发生存率分别为96%和94%(P=0.004),但总生存率相似;在不良反应方面,依西美坦组和安慰剂组的关节痛发生率分别为1.0%和0.5%,骨痛发生率分别为0.5%和0.7%,非盲6个月后分别有28例和20例发生了骨折。
NSABP B-33试验表明,早期乳腺癌患者在接受TAM治疗5年后,再接受依西美坦治疗5年,无复发生存率可获得显著改善,无病生存率也有获益趋势,而不良反应未见显著增加。当然,该试验由于受MA.17试验的影响,没有达到原先设计的随机、双盲要求,且例数有限,随访时间也较短,因此两组患者没有表现出总生存率方面的差异,这还有待今后进一步观察总结。
化疗导致的闭经对乳腺癌预后的影响,一直是临床上有争议的热门话题。化疗导致的闭经为化疗不良反应之一。它通过抑制卵巢功能而间接发挥了内分泌治疗的作用,并与化疗作用相叠加,影响乳腺癌预后。目前临床上对化疗导致的闭经的定义也不统一。
奥地利Gnant等将化疗导致的闭经定义为化疗3个月以上,停经超过4个月。他们将1017例激素受体阳性的绝经前乳腺癌患者分为两组,一组予戈舍瑞林(3.6 mg,q28,3年)+TAM(20 mg/d,5年)治疗,另一组予CMF方案(环磷酰胺600 mg/m2、甲氨蝶呤40 mg/m2和5-氟尿嘧啶600 mg/m2,q28,共6个疗程)化疗。
结果显示,中位随访10年以上时,戈舍瑞林+TAM组100%闭经,而CMF组53.1%闭经;两组的无复发生存率无显著性差异。多因素分析表明,在CMF组中,对于HER-2阴性和激素受体阳性的乳腺癌,化疗导致的闭经是一个独立的预后因素。在所有患者中,闭经者的无复发生存期显著长于未闭经者(P=0.02),而总生存期与未闭经者无显著性差异。亚组分析显示,化疗导致的闭经对40岁以下、HER-2阴性乳腺癌患者的预后改善作用更显著。由此推断,闭经者的预后可能优于未闭经者。当然,该结论还需要得到更多研究的证实。
TAnDEM试验表明,治疗HER-2过表达和激素受体阳性转移性乳腺癌,曲妥珠单抗联合阿那曲唑的疗效优于阿那曲唑
基础研究已经证实,激素敏感性乳腺癌在经去雌激素治疗(AI或TAM)后,乳腺癌细胞可通过上调生长因子信号传导通路,转变为雌激素超敏感细胞,极低浓度雌激素就可刺激这些细胞增殖生长。此时如果阻断上调的生长因子信号传导通路(如曲妥珠单抗阻断HER-2信号通路),就可显著增加内分泌药物的疗效。
加拿大Mackey报告了曲妥珠单抗联合阿那曲唑治疗HER-2过表达和激素受体阳性转移性乳腺癌的Ⅲ期临床试验——TAnDEM试验的结果。该试验将207例患者随机分为两组,一组仅接受阿那曲唑(1 mg/d)治疗,另一组接受曲妥珠单抗(4 mg/kg,d1,继之以2 mg/kg,qw)和阿那曲唑联合治疗。
结果显示,联合治疗组的无进展生存期、临床获益率和至疾病进展时间均显著优于阿那曲唑单药组(P值分别为0.0016、0.026和0.0007),总反应率和总生存期也优于后者(P值分别为0.018和0.325)。亚组分析显示,对于无肝转移患者,联合治疗组的无进展生存期和总生存期均显著优于单药组(P值分别为0.0006和0.04)。上述结果表明,通过阻断生长因子的信号传导途径,可进一步提高内分泌治疗的效果。
荟萃分析表明,黄体生成素释放激素类似物(LHRHa)可降低激素受体阳性乳腺癌患者的复发和死亡危险
英国Cuzick对近年来关于卵巢药物去势的随机对照试验进行了荟萃分析,共纳入13项应用LHRHa治疗乳腺癌的随机对照试验,观察LHRHa治疗对乳腺癌复发和死亡的影响。
结果显示,LHRHa仅对激素受体阳性者有效;LHRHa单用的疗效与化疗相似;在化疗(±TAM)后加用LHRHa,获益更显著;目前尚无LHRHa与AI联用的疗效评价结果。
综上所述,近年来乳腺癌的内分泌治疗在基础和临床研究方面都取得了长足进展,为临床医师提供了更多治疗选择。正如知名乳腺癌专家、比利时Piccart教授所言:“这些试验结果的公布,对于医师和乳腺癌患者来说,无疑是一个巨大的鼓舞”。
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